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抗體同型家族(擴展您收集的臨床治療抗體)

更新時間:2025-05-27   點擊次數:229次

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綜 述

提高抗體的臨床治療效率

 

近年,單克隆抗體(mAbs)在腫瘤治療上取得了突破性的進展,進入臨床階段研究的抗腫瘤單克隆抗體種類也顯著增多,然而臨床治療的效果卻有待改善。目前研發的治療抗體(Therapeuticantibody)功能主要是直接靶向結合腫瘤細胞或腫瘤微環境(tumor microenvironment)中的免疫細胞。治療抗體引起腫瘤退縮(tumorregression)依賴兩種功能特性:抗原結合片段(Fab)與抗原的特異性結合;結晶片段(Fcregion)與多種Fc受體(FcRs)結合,從而激活抗體依賴效應器(antibody-dependent effector)的功能。這些效應器的功能包括抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)和吞噬作用(ADCP),以及補體依賴細胞毒作用(CDC)。這兩種功能相輔相成,促成抗體介導的腫瘤殺傷作用。

 

臨床抗體(Clinical antibody)的抗體類型是以IgGI,IgG2,IgG3和IgG4四個種型(Isotype)組成的IgG型。這四種人源IgGisotype通過Fc region與Fc伽馬受體(FcγRs)結合,然而結合力的親和性和特異性卻不盡相同。FcγRs分布在免疫效應器細胞(自然殺傷細胞,中性粒細胞,巨噬細胞和單核細胞)的表面,按功能可分為活化型(FcγRI,FcγRIlA,FcγRIlI)和抑制型(FcγRIIB)。IgG2和IgG4與FcγR的結合力較差,因此呈現較弱的免疫效應器細胞功能;反之,IgGI和IgG3與FcyR結合力較強,因此可以有效的激活免疫效應器細胞。眾所-周知,IgGI型是IgG中介導ADCC效果最-好的種型,所以其是最-普遍的抗腫瘤單克隆抗體。IgGFc-FcγR的結合能力取決于Fc不同IgGFc isotype的氨基酸序列及IgG Fc結構域的N-連多聚糖模式(N-linked glycan pattern)。因此,可以通過修改IgGFc結構域的基因序列改變其與對應FcγRs的結合能力,進而調節抗體介導的效應器功能。

 

以利妥昔單抗(rituximab,anti-CD20),曲妥單抗/群司珠單抗(trastuzumab,anti-HER2)和西妥昔單抗(cetuximab,anti-EGFR)為代表的治療抗體,免疫調節機理是靶向結合腫瘤細胞表面抗原,活化ADCC和ADCP作用,達到治療腫瘤的效果[1]。基于以上治療原理,修改IgGFc結構域的基因序列,增強激活效應器功能的方法,可作為改善抗腫瘤單克隆抗體的絕-佳策略。已經有文獻證實這種方法的可行性,例如單克隆抗體ocaratuzumab(anti-CD20),通過修改Fc結構域的序列,增強了其與FcyRIlI(CDI6)的相互作用[2]。另有報道指出,改變IgGI抗體Fcregion特殊糖類(carbohydrate)修飾,如降低Fc多糖的巖藻糖基化(fucosylation),可以增強抗體與CDI6的親和力,從而更有效的誘導ADCCIADCP作用。去除巖藻糖基化修飾的抗體如anti-CD20類obinutuzumab(GAIOI),已進入臨床試驗階段[3];anti-EGFR類imgatuzumab(GA20I),正處在實驗室實驗階段[4]。除IgGI型抗體,其他isotype也可以誘導ADCCIADCP反應,例如在黏膜免疫系統中體液免疫部分發揮重要作用的IgA型抗體,隨著研究的不斷深入,lgA型抗體這一有趣的特性也逐漸浮出水面[5, 6]

 

過去的20年,干擾T細胞信號通路的單克隆抗體研究取得了長足進展。這類單克隆抗體表達在免疫細胞中,被命名為檢查點阻斷抗體(checkpointblockadeantibody)或靶向調節分子(targetregulatorymolecule),包括CTLA4(如,易普利姆瑪ipilimumab),PDI(如,納武單抗nivolumab)和其配體PD-LI(如,atezolizumab)。納武單抗(nivolumab)原本是IgGI型抗體,經基因改造后置換IgG4Fc結構域,使免疫效應器功能減弱[7]。Atezolizumab則是在IgGIFc結構域引入基因突變的單克隆抗體,改造后的IgGI Fc結構域喪失了活化效應器功能的能力[8]

 

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提高單克隆抗體治療效率的策略

 

綜上所述,改變Fc結構域基因可以最-優化或最小化與FcγRs的結合能力,從而提高治療抗體的抗腫瘤能力,這個思路會為抗腫瘤抗體的研究提供更曠闊的空間。

 

1??. DiLillo DJ. & Ravetch J., 20I5. Fc-Receptor Interactions Regulate Both Cytotoxic and Immunomodulatory Therapeutic Antibody Effector Functions. Cancer Immunol Res. 3(7):704-13. 

2??. Cheney CM. et al., 20l4. Ocaratuzumab, an Fc-engineered antibody demonstrates enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in chronic lymphocytic leukemia. MAbs. 6(3):749-55. 

3??. Golay J. et al., 2013. Glycoengineered CD20 antibody obinutuzumab activates neutrophils and mediates phagocytosis through CDI6B more efficiently than rituximab. Blood. 122(20):3482-91.

4??. Gonzalez-Nicolini V. et al., 2015. Premedication and chemotherapy agents do not impair imgatuzumab- (GA20I) mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity and combination therapies enhance efficacy. Clin Cancer Res. (Ahead of print). 

5??. Lohse S. et al., 20lI. Recombinant dimeric IgA antibodies against the epidermal growth factor receptor mediate effective tumor cell killing.JImmunol. 186(6):3770-8. 

6??. Pascal V. et al.,2012. Anti-CD20 IgA can protect mice against lymphoma development: evaluation of the direct impact of IgA and cytotoxic effector recruitment on CD20 target cells. Haematologica. 97(1I):1686-94. 

7??. Wang C. et al., 2014. In vitro characterization of the anti-PD-I antibody nivolumab, BMS- 936558, and in vivo toxicology in non-human primates. Cancer Immunol Res. 2(9):846-56. 

8??. Powles T. et al., 20I4. MPDL3280A (anti-PD-LI) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature. 515(7528):558-62.

 

 

抗體同型家族(Antibody Isotype Families) 

擴展您收集的臨床治療抗體

單克隆抗體已經逐漸成為治療腫瘤的主要工具。它們通過不同的作用機制積極調動天然免疫和獲得性免疫系統,摧毀腫瘤細胞。腫瘤治療效率取決于抗體的兩個特性:可變區與抗原結合的特異性以及恒定區與抗體介導效應器細胞表面Fc受體的相互作用。效應器細胞功能包括補體依賴細胞毒作用(CDC),抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)和括抗體依賴的吞噬作用(ADCP)。修飾或改變免疫球蛋白(Ig)的恒定區來獲得高效率治療抗體已經成為一種非常有效的方法。為使科研人員更好的研究臨床應用的抗體療效,InvivoGen提供了一系列臨床應用的治療抗體,并拓展了相應的免疫球蛋白isotype,包括人源IgGI,IgG4(S228P)和IgA。這些治療抗體因isotype的改變也被賦予不同的新特性,從而更有針對性的解決應用需求。

 

??人源IgGI:抗腫瘤抗體的首-選

IgGI在人的血清中含量最多。人源IgGI抗體可以引起高水平的ADCC,ADCP和CDC功能,有效的殺死靶細胞。

 

??人源IgG4(S228P):免疫調節抗體的首-選

人源IgG4抗體激活ADCC和ADCP的能力較弱,對于CDC,則完-全沒有活化能力。IgG4具有Fab臂交換(Fab arm exchange)的特性,因此降低了IgG4型抗體的治療效率。IgG4(S228P)是將位于鉸鏈區(hingeregion)228位的絲氨酸(S)突變成脯氨酸(P),使其失去Fab臂交換能力。

 

??人源IgA2:抗體治療另辟蹊徑

IgA型是人體血液循環中第二豐富的抗體型,同時是黏膜系統中分泌最多的抗體型。IgA型抗體可與FcαRI受體(CD89)結合,激活嗜中性粒細胞介導的ADCC反應和巨噬細胞介導的ADCP反應。

 

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InvivoGen的臨床抗體由重組DNA技術設計,CHO細胞生產,親和色譜法(affinity chromatography)純化,流式細胞技術檢驗。保證無菌,不含疊氨鈉。常規包裝規格為I00μg;如需更大包裝,請與我們聯系。

 

??Anti-hCD20isotypecollection-利妥昔單抗(rituximab)衍生單克隆抗體

Anti-hCD20 isotype collection收集了利妥昔單抗具有不同特性可變區的抗體株。利妥昔單抗是鼠源I人源嵌合型IgGI單克隆抗體,靶向結合腫瘤細胞和B淋巴細胞表面的CD20抗原,隨后通過細胞凋亡,CDC或ADCC效應摧毀靶細胞。Anti-hCD20isotypecollection由II個利妥昔單抗衍生單克隆抗體組成(詳細信息請參考InvivoGen官-方網站)。

 

??Anti-hEGFR isotype family- 西妥昔單抗(cetuximab)衍生單克隆抗體

Anti-hEGFR isotype family收集了西妥昔單抗具有不同特性可變區的抗體株。西妥昔單抗是鼠源I人源嵌合型IgGI單克隆抗體,與其靶點EGFR結合。EGFR在很多類型的癌細胞中過量表達,西妥昔單抗與EGFR結合后可以阻斷EGFR結合其配體,引起受體內化隨后被降解。

 

??Anti-HER2 isotype family- 曲妥單抗(trastuzumab)衍生單克隆抗體

Anti-HER2 isotype family收集了曲妥單抗具有不同特性可變區的抗體株。曲妥單抗是人源化IgGI單克隆抗體,與HER2受體(HER2/neu,ERBB2)結合。HER2在多種癌癥細胞中過表達,尤其是乳腺癌和卵巢癌。曲妥單抗與HER2結合后可通過ADCC或ADCP等多種機制引起靶細胞死亡。

 

??Anti-hPDI isotype family- 納武單抗(nivolumab)衍生單克隆抗體

Anti-hPDI isotype family收集了納武單抗具有不同特性可變區的抗體株。納武單抗是完整的人源IgG4(S228P)單克隆抗體,靶向結合程序性死亡-I(PD-I)蛋白受體。PD-I受體在活化的T細胞,B細胞和髓樣細胞中表達,納武單抗與PD-I受體結合后,可以阻斷PD-I受體功能,從而活化T細胞以及細胞介導的免疫應答。

 

同時提供:Anti-hCTLA4(ipilimumab衍生單克隆抗體)和Anti-hVEGF(bevacizumab衍生單克隆抗體)isotypefamilies,以及anti-hPDLI-mIgGIInvivoFitTM(atezolizumab衍生單克隆抗體)。更多信息,請參考InvivoGen官-方網站。

 

PRODUCTISOTYPECAT. CODE
Anti-hCD20 isotype collection (100μg)
Anti-hCD20-hIgG1Human IgG1hcd20-mab 1
Anti-hCD20-hIgG4 (S228P)Human IgG4 (S228P)hcd20-mab14
Anti-hCD20-hIgA2Human IgA2hcd20-mab7
Anti-hEGFR isotype family (100μg)                NEW
Anti-hEGFR-hIgG1Human IgG1hegfr-mab 1
Anti-hEGFR-hIgG4 (S228P)Human IgG4 (S228P)hegfr-mab14
Anti-hEGFR-hIgA2Human IgA2hegfr-mab7
Anti-HER2 isotype family (100μg)                   NEW
Anti-HER2-Tra-hIgG1Human IgG1her2tra-mab 1
Anti-HER2-Tra-hIgG4 (S228P)Human IgG4 (S228P)her2tra-mab14
Anti-HER2-Tra-hIgA2Human IgA2her2tra-mab7
Anti-hPD1 isotype family (100μg)                   NEW
Anti-hPD1-Ni-hIgG1Human IgG1hpd1ni-mab 1
Anti-hPD1-Ni-hIgG4 (S228P)Human IgG4 (S228P)hpd1ni-mab14
Anti-hPD1-Ni-hIgA2Human IgA2hpd1ni-mab7
 

anti-hPDLI-mlgGI InvivoFitTM是atezolizumab衍生單克隆抗體,專為小鼠實驗設計。此抗體包含不同特性可變區,靶向結合人源程序性細胞死亡配體I(PD-LI),從而阻斷其與PD-I受體結合。納武單抗僅與人源PD-I結合,atezolizumab則可以結合人源和鼠源PD-I。經過基因工程修改,atezolizumab的Fc結構域由鼠源IgGI取代原有的人源Fc結構域,后者沒有激活效應器的功能。修改后的atezolizumab可以在較低程度激活CDC反應(無ADCC活化功能),實現小鼠實驗的可能。InvivoGen保證anti-hPDLI-mlgGI InvivoFitTM無菌,去除內毒素(<IEU/mg),包裝規格5mg。

 

 

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